Tuy nhiên, khi thuộc địa phát triển thì người thực dân và các lực lượng quân sự của Anh càng trở nên xung đột với người bản thổ trong phân nửa phía tây của tiểu quốc này. Với Chiến tranh Pháp và người bản thổ Mỹ gần như chấm dứt và Chiến tranh Pontiac đang bắt đầu thì Tuyên ngôn Hoàng gia 1763 ra đời và cấm thuộc địa hóa bên ngoài Dãy núi Appalachian. Tuyên ngôn này có ảnh hưởng đến người Pennsylvania và người Virginia nhiều nhất vì họ đang nỗ lực chạy đua về những vùng đất phì nhiêu quanh Đồn Pitt. Có các cuộc chiến đã xảy ra giữa người thực dân và người bản thổ Mỹ và giữa người thực dân và người thực dân: năm 1774, Thẩm phán Arthur St. Clair đã ra lệnh bắt giam viên sĩ quan lãnh đạo quân đoàn Virginia đối đầu với những người định cư trung thành với Pennsylvania.

Cảm hứng cách mạng dâng cao trong những người Pennsylvania cùng với vị trí ưu việt của Philadelphia đã biến thành phố thành một nơi chọn lựa tự nhiên cho các cuộc hội thảo của Quốc hội Lục địa. Đây là một hành động hợp tác đầu tiên tiến tới việc tuyên bố độc lập. Việc các nhà cách mạng dân cử cho ra đời Hiến pháp Pennsylvania năm 1776 đã kết thúc lịch sử thuộc địa và đây là việc mở đầu lịch sử của Hoa Kỳ.